出品｜虎嗅醫(yī)療組

作者｜陳廣晶

題圖｜視覺(jué)中國(guó)

2022年10月5日，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布將2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給美國(guó)化學(xué)家Carolyn R. Bertozzi，丹麥化學(xué)家Morten Meldal和美國(guó)化學(xué)家Karl Barry Sharpless，獲獎(jiǎng)原因是他們?yōu)椤包c(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)的發(fā)展”做出了突出的貢獻(xiàn)。

他們將共同獲得1000萬(wàn)瑞典克朗（折合人民幣645.59萬(wàn)元）的獎(jiǎng)金。

其中，美國(guó)化學(xué)家Karl Barry Sharpless已經(jīng)是第二次獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，是諾貝爾獎(jiǎng)歷史上第五位兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)的學(xué)者，此前的4位分別是居里夫人（物理獎(jiǎng)、化學(xué)獎(jiǎng)）、巴?。ㄎ锢愍?jiǎng)、物理獎(jiǎng)）、鮑林（化學(xué)獎(jiǎng)、和平獎(jiǎng)）、桑戈（化學(xué)獎(jiǎng)、化學(xué)獎(jiǎng)）。

Sharpless與Morten Meldal是點(diǎn)擊化學(xué)的奠基者。點(diǎn)擊化學(xué)作為具體方法，“激活”了生物正交化學(xué)，從2001年至今，也只有21年的歷史。

點(diǎn)擊化學(xué)、生物正交化學(xué)究竟是什么技術(shù)？憑什么可以為Sharpless贏得第二次獲得諾獎(jiǎng)的機(jī)會(huì)？在實(shí)踐中又有哪些應(yīng)用？

化學(xué)王冠上的明珠

2001年，剛剛因?yàn)椤安粚?duì)稱的氧化催化”中的貢獻(xiàn)，拿到當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)之后，時(shí)年59歲的Sharpless又首次提出了“點(diǎn)擊化學(xué)”的概念，旨在解決上當(dāng)時(shí)困擾化學(xué)界的復(fù)雜化合物難以合成的問(wèn)題。

他注意到自然界中非常復(fù)雜的核酸、蛋白等物質(zhì)，都是簡(jiǎn)單的單體通過(guò)某些反應(yīng)組合在一起形成的，于是設(shè)想通過(guò)某種化學(xué)反應(yīng)，可以非常簡(jiǎn)單、高效地將任意兩個(gè)單體拼接在一起。

這也是點(diǎn)擊化學(xué)出現(xiàn)的基礎(chǔ)。而點(diǎn)擊化學(xué)中的點(diǎn)擊“click”，來(lái)自扣安全帶的過(guò)程，本意也有簡(jiǎn)單、高效的意味。

2002年，Sharpless團(tuán)隊(duì)和Medal團(tuán)隊(duì)分別利用“一價(jià)銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)”（CuAAC）實(shí)現(xiàn)了這個(gè)設(shè)想，并且分別獨(dú)立報(bào)道了出來(lái)。

在這個(gè)反應(yīng)中，疊氮與炔烴形成了一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)，叫做“三唑”，被譽(yù)為“化學(xué)王冠上的明珠”，也就是扣安全帶形成的“卡扣”。二人的研究，以銅作為催化劑，使原本需要在高溫條件下發(fā)生的反應(yīng)，在常溫下也可以進(jìn)行。

這相當(dāng)于把單反相機(jī)變成了手機(jī)拍照，使整個(gè)過(guò)程更加高效、便捷。按照諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席Johan qvist的說(shuō)法，點(diǎn)擊化學(xué)就是要用簡(jiǎn)單的路線來(lái)構(gòu)建功能性分子。這項(xiàng)技術(shù)的問(wèn)世，無(wú)疑又進(jìn)一步開(kāi)拓了化學(xué)的邊界。

不過(guò)，早期用銅來(lái)做催化劑的反應(yīng)中，高價(jià)的銅容易產(chǎn)生生物毒性物質(zhì)，因此點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)無(wú)法在生物體中進(jìn)行。

Carolyn R. Bertozzi改進(jìn)了這種方法，在2004年發(fā)表的文章中，她將這種無(wú)銅反應(yīng)命名為“應(yīng)變促進(jìn)炔疊氮化物環(huán)加成”并將其應(yīng)用于多聚糖的追蹤。這也使點(diǎn)擊化學(xué)得以在生物體內(nèi)發(fā)揮作用。

作為一種工具，點(diǎn)擊化學(xué)最早是用于示蹤，也就是在實(shí)驗(yàn)中跟蹤物質(zhì)在生物體內(nèi)的分布和變化情況。

比如：研究者在A物質(zhì)上加一個(gè)疊氮基團(tuán)或者說(shuō)“N3基團(tuán)”，再將其注射到小鼠體內(nèi)，幾天后再注射能與N3集團(tuán)反應(yīng)的帶有“炔基”的標(biāo)記物B，N3基團(tuán)就會(huì)像安全帶卡扣一樣鎖住標(biāo)志物B，從而顯示出物質(zhì)A在小鼠體內(nèi)的變化情況。

2014年Sharpless團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步六價(jià)硫氟交換反應(yīng)（SuFEx），作為一種發(fā)現(xiàn)工具，它進(jìn)一步擴(kuò)大了點(diǎn)擊化學(xué)的應(yīng)用范圍。

由點(diǎn)擊化學(xué)，復(fù)雜化合物的合成也變得像拼積木一樣簡(jiǎn)單、快捷。

來(lái)自：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

拓展了生命的邊界

更重要的是，化學(xué)為生命科學(xué)提供了更多可能。

生物正交化學(xué)是由Bertozzi提出的理論，就是生物環(huán)境中一組生物分子反應(yīng)不影響或者對(duì)其他的反應(yīng)沒(méi)有影響或者影響甚微。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是兩個(gè)惰性分子，在正常環(huán)境中不與其他物質(zhì)發(fā)生作用，但是它們一旦相遇會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的、“爆炸式”的反應(yīng)。這種特異性，使某些化學(xué)實(shí)驗(yàn)在活細(xì)胞中發(fā)生成為可能。

點(diǎn)擊化學(xué)是就是正交化學(xué)的核心技術(shù)，是生物正交化學(xué)的代表。上世紀(jì)90年代，Bertozzi已經(jīng)提出了正交化學(xué)的概念，在與Sharpless和Meldal并行的時(shí)空中，她也有了一定的研究成果，后者的研究成果也推動(dòng)了她的研究。

“二者都是用化學(xué)的工具來(lái)拓展生物科學(xué)的邊界?！北本┐髮W(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬在“賽先生”和知識(shí)分子聯(lián)合組織的“諾獎(jiǎng)全解讀”直播現(xiàn)場(chǎng)指出。

從生物正交的理論到點(diǎn)擊化學(xué)的方法，就這樣有理論、有方法，也最終促成了“點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)”在短短20多年的發(fā)展后，就拿到了諾貝爾獎(jiǎng)。

事實(shí)上，化學(xué)作為一個(gè)承上啟下的學(xué)科，近年來(lái)或?qū)⒌莫?jiǎng)項(xiàng)一直是綜合項(xiàng)目，正因?yàn)榇?，諾獎(jiǎng)的化學(xué)獎(jiǎng)也被戲稱為“理綜獎(jiǎng)”。

而點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)，也將化學(xué)引入了功能性領(lǐng)域。二者在細(xì)胞圖譜繪制、藥物開(kāi)發(fā)、生物熒光標(biāo)記等領(lǐng)域都有非常廣泛的應(yīng)用。

比如：Bertozzi將這種技術(shù)用于腫瘤藥物研發(fā)。她與同事們的研究認(rèn)為，腫瘤表面有一些聚糖，可以保護(hù)腫瘤躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，抑制這種糖的作用可以更有效殺死腫瘤。他們依據(jù)這一原理研發(fā)的腫瘤藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這也是生物正交化學(xué)的一個(gè)里程碑。

近年來(lái)，生物正交化學(xué)與蛋白質(zhì)工程合作也被應(yīng)用于炙手可熱的ADC（抗體-藥物偶聯(lián)藥物）技術(shù)中。這種技術(shù)相比天然的技術(shù)，可以更有效地控制藥物-抗體的比例，避免改變與抗原結(jié)合的親和力，得到品質(zhì)更好的藥品。

在中國(guó)，生物正交化學(xué)也有較多研究。

其中，陳鵬團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)的“生物正交剪切反應(yīng)”，反其道而行之，目的是在生物正交化學(xué)中斬?cái)嗷瘜W(xué)鍵，通過(guò)剪斷化學(xué)鍵來(lái)激活蛋白質(zhì)，實(shí)現(xiàn)藥物遞送。他們與其他團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)的“基于氨基和酚羥基的可控釋放型抗體偶聯(lián)藥物（Cleavable ADCs）”，可以選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。

這背后也是巨大的市場(chǎng)空間。僅ADC藥物一項(xiàng)，據(jù)樂(lè)普生物招股說(shuō)明書(shū)透露，到2024年全球市場(chǎng)規(guī)模就可以達(dá)到100億美元以上，到2030年將超過(guò)200億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率12%。這一領(lǐng)域也被認(rèn)為是繼PD-1/PD-L1之后，又一個(gè)可能產(chǎn)生重磅藥的潛力賽道。

生物正交化學(xué)能帶來(lái)的可能性和市場(chǎng)空間無(wú)疑將更加廣闊，對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，也是更多生的機(jī)遇。

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